Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο

Περίληψη

Με τον όρο θρομβοφιλία (ετυμ. “φιλεί θρόμβο”) χαρακτηρίζεται η τάση ενός οργανισμού να εκδηλώσει ένα θρομβωτικό επεισόδιο. Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (ΑΦΣ) είναι μια επίκτητη αυτοάνοση αιτία επίκτητης θρομβοφιλίας, η οποία χαρακτηρίζεται από την παρουσία αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων (aPL) στον ορό των πασχόντων, καθώς επίσης κι από κλινικά χαρακτηριστικά θρόμβωσης φλεβικής, αρτηριακής, των μικρών αγγείων και από νοσηρότητα κύησης. Οι συνηθέστερα ανιχνευμένες εργαστηριακά κατηγορίες αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων aPL είναι τα αντισώματα τύπου αντιπηκτικού του λύκου (Lupus Anticoagulant – LA), τα αντικαρδιολιπινικά (anti – Cardiolipin – aCL) αντισώματα και τα αντισώματα της β2 γλυκοπρωτεΐνης Ι (Anti-β2-GPI antibodies). Οι μηχανισμοί που συμμετέχουν στην αγγειακή θρόμβωση και τις αυτόματες αποβολές στους ασθενείς με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο δεν έχουν ακόμη πλήρως διευκρινιστεί, ωστόσο προτείνονται διάφοροι παθογενετικοί μηχανισμοί που υπαγορεύουν ανάλογες θεραπευτικές στρατηγικές.

Λέξεις ευρετηρίου

αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, καθ’έξιν αποβολές, θρομβοφιλία, αντιπηκτικό του λύκου, αντικαρδιολιπινικά αντισώματα

Αντιφωσφολιπιδικό Σύνδρομο

Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS), γνωστό και ως σύνδρομο Hughes, περιγράφηκε για πρώτη φορά από τον Graham Hughes, στο Hammersmith Hospital, τo 1983. Πρόκειται για μία προθρομβωτική διαταραχή αυτοάνοσου χαρακτήρα με εκδηλώσεις τόσο από τη φλεβική όσο και από την αρτηριακή κυκλοφορία ή/και την αποτυχημένη έκβαση της κύησης με ταυτόχρονη παρουσία αντισωμάτων έναντι πρωτεϊνών του πλάσματος που συνδέονται με φωσφολιπίδια (αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων aPL). Διακρίνεται σε πρωτοπαθές και σε δευτεροπαθές. Στο πρωτοπαθές δεν ανευρίσκεται κανένα υποκείμενο αίτιο, ενώ δευτεροπαθώς μπορεί να αναπτυχθεί επί εδάφους ποικίλων νοσημάτων, όπως είναι οι ρευματοπάθειες, τα νεοπλάσματα, οι λοιμώξεις (π.χ. HIV, CMV, σύφιλη, ηπατίτιδα, ελονοσία, μυκόπλασμα) ή φαρμακευτικής αγωγή (χλωροπρομαζίνη, υδραλαζίνη, προκαϊναμίδη, φαινυντοϊνη, ιντερφερόνη, κινίνη, αμοξυκιλλίνη, κλπ.). Υπάρχει επίσης στη βιβλιογραφία και ο όρος «καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο», σύνδρομο το οποίο περιγράφει μια επιθετική, καταστροφική και δυνητικά θανατηφόρα μορφή του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου με παρουσία πολλαπλών και διάσπαρτων θρομβώσεων στο αγγειακό σύστημα. 

 

Κλινική εικόνα
Η κλινική εικόνα του APS εμφανίζει μεγάλη ετερογένεια με κύριες εκδηλώσεις τις θρομβώσεις ή/και την αποτυχημένη έκβαση της κύησης. Η εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση των κάτω άκρων και τα ισχαιμικά αγγειακά εγκεφαλικά είναι οι πιο συχνές εκδηλώσεις του. Εκδηλώσεις όμως μπορεί να υπάρχουν από οποιοδήποτε όργανο ή ιστό με προσβολή του αγγειακού του δικτύου. Όχι σπάνια οι θρομβώσεις υποτροπιάζουν και συχνά έχουν την ίδια εντόπιση με το αρχικό επεισόδιο. Γενικά τα άτομα με APS είναι σχετικά νέα σε ηλικία, εμφανίζουν μη προκλητές θρομβώσεις και έχουν αρνητικό οικογενειακό ιστορικό θρομβοφιλίας. Σε ένα μικρό αριθμό ασθενών (<1%) αναπτύσσεται το καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (CAPS), που χαρακτηρίζεται από θρομβώσεις σε πολλαπλά μικρά αγγεία και οδηγεί σε πολυοργανική ανεπάρκεια με υψηλή θνητότητα η οποία υπερβαίνει το 50% παρά την εξειδικευμένη αντιμετώπιση. Άλλες σημαντικές εκδηλώσεις του APS είναι οι μαιευτικές εκδηλώσεις που περιλαμβάνουν ανεξήγητο θάνατο ενός ή περισσότερων μορφολογικά φυσιολογικών εμβρύων στη 10η  ή μεγαλύτερη εβδομάδα της κυήσεως, ο πρόωρος τοκετός ενός ή περισσοτέρων μορφολογικά φυσιολογικών νεογνών πριν την 34η  εβδομάδα της κυήσεως λόγω εκλαμψίας ή σοβαρής προεκλαμψίας, και 3 ή περισσότερες διαδοχικές ανεξήγητες αποβολές πριν τη 10η  εβδομάδα της κυήσεως.

Επιπλέον καταστάσεις οι οποίες σχετίζονται με το ΑΦΣ, χωρίς όμως να συμπεριλαμβάνονται στον ορισμό του, είναι μεταξύ άλλων η δικτυωτή πελίωση (Livedo reticularis), η πνευμονική υπέρταση, η νεφροπάθεια, η απώλεια της ακοής, το ARDS, η βαλβιδοπάθεια καθώς και ποικίλες νευρολογικές εκδηλώσεις όπως χορεία, ημικρανία, παροδικό ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, επιληψία, σύνδρομο προσομοιάζον με σκλήρυνση κατά πλάκας, κλπ. (Πίνακας 1).

Διάγνωση

Τα κριτήρια για τη διάγνωση APS (κριτήρια του Σίδνεϊ, 2006) καθιστούν απαραίτητη την παρουσία σε μεσαία προς υψηλά επίπεδα αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων aPL (IgM ή IgG ισοτύπου), κυρίως αντικαρδιολιπινικά αντισώματα ή αντιπηκτικό του λύκου ή και τα δύο. Η παρουσία των aPL πρέπει να διαπιστώνεται σε τουλάχιστον 2 συνεχείς μετρήσεις που απέχουν μεταξύ τους 12 εβδομάδες έτσι ώστε να διακρίνουμε την επίμονη παρουσία των αυτοαντισωμάτων στο πλάσμα του αίματος από την παροδική αύξηση των τίτλων τους που μπορεί να οφείλεται σε μια λοίμωξη ή στην χρήση κάποιων φαρμάκων. Γενικά το αντιπηκτικό του λύκου LAC χαρακτηρίζεται από μεγαλύτερη ειδικότητα για APS ενώ τα αντικαρδιολιπινικά αντισώματα έχουν μεγαλύτερη ευαισθησία. Η ειδικότητα των αντικαρδιολιπινικών αντισωμάτων αυξάνει και είναι υψηλότερη για τα IgG σε σχέση με τα IgM. Αναφέρεται ότι τα παραπάνω κριτήρια έχουν ευαισθησία που αγγίζει το 71% και ειδικότητα περίπου 98 %. Η διάγνωση του APS τίθεται όταν υπάρχει τουλάχιστον ένα από τα παρακάτω κλινικά κριτήρια με ένα εργαστηριακό κριτήριο (Πίνακας 2). Σύμφωνα με τα παραπάνω οι ασθενείς πρέπει να έχουν αγγειακή θρόμβωση ή επιπλοκές κύησης (κυρίως καθ’ έξιν αποβολές) και να ανιχνεύονται στο αίμα τους τα αντισώματα αυτά. Η συχνότητα του συνδρόμου στο γενικό πληθυσμό δεν είναι επακριβώς γνωστή και ως διαταραχή πιθανώς είναι υποδιαγνωσμένη. Εν τούτοις aCL αντισώματα βρίσκονται στο γενικό πληθυσμό με συχνότητα 1-4,5%. Ακόμη η συχνότητα aCL αντισωμάτων σε ασθενείς με φλεβική θρόμβωση κυμαίνεται μεταξύ 5-16% και σ’ αυτούς με αρτηριακή θρόμβωση μεταξύ 5-46%. Το APS σύνδρομο απαντάται σε ποσοστό 0,3% μεταξύ του εγκύμονα πληθυσμού.  Οι περισσότεροι ασθενείς (98%) με APS ανήκουν στη λευκή φυλή, ενώ το ποσοστό στη μαύρη φυλή κυμαίνεται στο 0,5%. Η μέση ηλικία έναρξης των συμπτωμάτων είναι περίπου τα 34 χρόνια, με το 85% των ασθενών που διαγνώστηκαν να κυμαίνεται μεταξύ των ηλικιών 15 και 50 ετών.  Η εμφάνιση αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων είναι συχνή στα άτομα μεγαλύτερης ηλικίας. Στην μελέτη A. Duarte-Garcia et al (2017) η επίπτωση του APS είναι 2/100.000 άτομα ηλικίας άνω των 18 ετών. Η μέγιστη επίπτωση παρατηρήθηκε σε άτομα άνω των 75 ετών, ενώ στην συγκεκριμένη μελέτη δεν παρατηρήθηκε διαφορά μεταξύ των δύο φύλων.

Παθολογική Φυσιολογία APS

Τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα είναι μια ετερογενής ομάδα αυτοαντισωμάτων διότι στρέφονται εναντίον μεγάλης ποικιλίας αντιγονικών στόχων.

Αντιγονικοί στόχοι τους είναι κυρίως η β2-γλυκοπρωτεΐνη Ι (αντι β2-GPI αντισώματα), η προθρομβίνη (αντι-προθρομβινικά αντισώματα), ο ιστικός ενεργοποιητής πλασμινογόνου t-PA (αντι t-PA αντισώματα), ο ενδοθηλιακός υποδοχέας της πρωτεΐνης C EPCR (αντι EPCR αντισώματα), η πρωτεΐνη C, η πρωτεΐνη S ο παράγοντας ΧΙΙ, η αννεξίνη V, το υψηλού μοριακού βάρους κινινογόνο, το πλασμινογόνο, φωσφολιπάσες, ο παράγων συμπληρώματος H και άλλοι. Οι παραπάνω πρωτεΐνες στόχοι περιέχουν στη δομή του μορίου τους περιοχές – τμήματα που δεσμεύουν φωσφολιπίδια (phospholipid binding domains) όπως καρδιολιπίνη, φωσφατιδυλοσερίνη, φωσφατιδυλοαιθανολαμίνη, φωσφατιδυλοϊνοσιτόλη, φωσφατιδικό οξύ και άλλα. Εναντίον αυτών των πρωτεϊνών που δεσμεύουν φωσφολιπίδια κατευθύνονται τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα.

Η β2-γλυκοπρωτεΐνη Ι είναι παρούσα στο πλάσμα σε συγκεντρώσεις που κυμαίνονται από 10 έως 300 μg/ml (0.25 με 5.0 μM) και αποτελεί φυσικό αναστολέα της πήξεως. Συντίθεται στα ενδοθηλιακά κύτταρα, στον πλακούντα, στο κεντρικό νευρικό σύστημα και στα ηπατοκύτταρα αλλά η μεγαλύτερη πηγή σύνθεσής της είναι το ήπαρ. Η τρισδιάστατη δομή του μορίου της αποτελείται από 5 περιοχές. Η β2-GPI συνδέεται σε μια κυτταρική μεμβράνη με την περιοχή V, οι περιοχές III και IV είναι γλυκοζυλιωμένες και έτσι προστατευμένες από αλληλεπίδραση με άλλες πρωτεΐνες, ενώ οι περιοχές I και II είναι εκτεθειμένες μακριά από την κυτταρική μεμβράνη και παρέχουν θέσεις πρόσδεσης για τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα aPL.

Τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα aPL αποτελούν μια ετερογενή ομάδα αυτοαντισωμάτων, έχουν όμως ως κοινό χαρακτηριστικό ένα παράδοξο γεγονός. In vitro αναστέλλουν το σχηματισμό του συμπλέγματος ενεργοποίησης της προθρομβίνης (προσκολλώνται στην φωσφολιπιδική επιφάνεια του συμπλέγματος), επιβραδύνουν το σχηματισμό της θρομβίνης και άρα επιμηκύνουν το χρόνο των δοκιμασιών πήξεως. In vivo όμως η δράση τους είναι διαφορετική και δημιουργούν συνθήκες υπερπηκτικότητας που οδηγούν σε αγγειακές θρομβώσεις.

Οι μηχανισμοί που συμμετέχουν στην αγγειακή θρόμβωση και τις αυτόματες αποβολές στους ασθενείς με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο δεν έχουν ακόμη πλήρως διευκρινιστεί, ωστόσο προτείνονται διάφοροι παθογενετικοί μηχανισμοί .

Είναι γνωστό ότι τα aPL επεμβαίνουν στον καταρράκτη της πήξεως με την αναστολή της ενεργοποιημένης πρωτεΐνης C και της αντιθρομβίνης ΙΙΙ, με την αναστολή της ινωδόλυσης και την αύξηση της δράσης του ιστικού παράγοντα TF ο οποίος ξεκινά την εξωγενή οδό πήξεως. Επίσης η β2-γλυκοπρωτεΐνη Ι είναι ένας φυσικός αναστολέας πήξεως (συνδέεται με τα αρνητικά φορτισμένα φωσφολιπίδια της κυτταρικής μεμβράνης εμποδίζοντας τη σύνδεση παραγόντων πήξεως και αναστέλλοντας τον καταρράκτη της πήξεως ) και επομένως τα aPL που στρέφονται εναντίον της παρεμποδίζουν τον ρόλο της αυτόν. Άλλες πρωτεΐνες που είναι σημαντικές για τη ρύθμιση των μηχανισμών πήξεως, όπως η προθρομβίνη, ο παράγων XII, η πρωτεΐνη S και η αννεξίνη V, αποτελούν επίσης στόχο των aPL.

H αννεξίνη V σχηματίζει συμπλέγματα με τα αρνητικά φορτισμένα φωσφολιπίδια της κυτταρικής μεμβράνης. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα να μπλοκάρεται η σύνδεση με συμπλέγματα παραγόντων πήξεως και αναστέλλεται έτσι η διαδικασία πήξεως. Τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα κατά της αννεξίνης V παρεμποδίζουν τη λειτουργία της αυτή, με αποτέλεσμα πολλά αρνητικά φορτισμένα φωσφολιπίδια να μένουν ελεύθερα και να σχηματίζουν συμπλέγματα με παράγοντες πήξεως.

Το σύμπλεγμα β2-GPI – αντι β2-GPI προσδένεται με αυξημένη συγγένεια στην κυτταρική επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων και προκαλεί την ενεργοποίησή τους (αύξηση των μορίων προσκόλλησης στην επιφάνεια τους και αυξημένη έκκριση ιντερλευκίνης-6 και προσταγλανδινών), γεγονός που προάγει την πήξη. Επιπλέον τα aPL προάγουν την ενεργοποίηση και συγκόλληση των αιμοπεταλίων και το μηχανισμό γένεσης και σχηματισμού των θρόμβων.

Τα aPL στρέφονται και εναντίον μιας άλλης πρωτεΐνης που δεσμεύει φωσφολιπίδια, του ενδοθηλιακού υποδοχέα της πρωτεΐνης C (EPCR). Ο EPCR είναι μια γλυκοπρωτεΐνη της κυτταρικής μεμβράνης των ενδοθηλιακών κυττάρων στενά συνδεδεμένη με φωσφολιπίδια και υποδέχεται την πρωτεΐνη C και την ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C, έχοντας έτσι αντιπηκτική δραστηριότητα. Κυρίως εκφράζεται σε μεγάλα αγγεία και δη σε αρτηρίες αλλά και στην συγκυτιοτροφοβλάστη. Πρόσφατες μελέτες υποστηρίζουν ότι ο EPCR έχει ρόλο και στην διατήρηση της κύησης, αφού η απουσία του – καταστροφή του σε ποντίκια είχε ως αποτέλεσμα θρόμβωση στον πλακούντα και πρώιμο ενδομήτριο θάνατο. Όλα τα παραπάνω καθιστούν τον EPCR πιθανό στόχο των aPL που σχετίζεται με θρόμβωση και αυτόματες αποβολές.

Ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός μέσω του οποίου τα αντισώματα αυτά προκαλούν θρομβώσεις ή επιπλοκές στην κύηση δεν είναι απόλυτα διευκρινισμένος. Η παθογένεια των διαταραχών της κύησης είναι περισσότερο σύνθετη και δυσκολότερη στο να ερμηνευτεί. Ο κύριος αλλά όχι μοναδικός μηχανισμός, φαίνεται να είναι η ισχαιμία του πλακούντα λόγω της υπερπηκτικότητας που χαρακτηρίζει το ΑΦΣ.

Οι επιπλοκές κύησης στις γυναίκες με APS προκύπτουν λόγω ελαττωμένης αιμάτωσης του πλακούντα συνεπεία της τοπικής θρόμβωσης, η οποία πιθανώς προκαλείται μέσω της αλληλεπίδρασης των aPL με την αννεξίνη V της τροφοβλάστης που έχει σαν αποτέλεσμα την αναστολή της αντιπηκτικής της δράσης. 

Τα κύτταρα της τροφοβλάστης στον πλακουντιακό ιστό εκφράζουν στην επιφάνειά τους αντιγόνα όπως PS, β2-GPI, τα οποία μπορούν να αποτελέσουν στόχους για τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα aPL. Σε πειράματα in vitro όπου ποντίκια που κυοφορούσαν χωριστήκαν σε δύο ομάδες, στην πρώτη χορηγηθήκαν παθητικά πολυκλωνικά IgG Abs από άτομα με Αντιφωσφολιπιδικό Σύνδρομο. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα δυσμενή έκβαση της κύησης, πιθανά λόγω ενεργοποίησης του συμπληρώματος. Στην δεύτερη ομάδα, εκτός από τα πολυκλωνικά IgG Abs που χορηγήθηκαν, χορηγήθηκαν και ουσίες που κατέστρεψαν τους υποδοχείς C5a του συμπληρώματος (που αποτελούν στόχο των ανοσοσφαιρινών IgG), με  αποτέλεσμα την έκβαση μιας φυσιολογικής κύησης. Τα aPL μπορούν επίσης να ελαττώσουν την παραγωγή ορμονών από την τροφοβλάστη και να οδηγήσουν έτσι σε πλακουντιακή ανεπάρκεια και αυτόματες αποβολές. Τα αντισώματα anti- β2-GPI Abs συνδεόμενα με την β2-GPI στην επιφάνεια της τροφοβλάστης μπορούν να αναστείλουν την έκκριση γοναδοτροπίνης και την ικανότητα διείσδυσής της. Αυτός ο μηχανισμός έχει ενοχοποιηθεί για αποβολές σε αρχικά στάδια κύησης, πρώτου τριμήνου.  

Οι γυναίκες ασθενείς με APS και προσβολή των νεφρών από τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα έχουν κατά κανόνα αυξημένη αρτηριακή πίεση, γεγονός που αποτελεί έναν επιπλέον σοβαρό κίνδυνο για την εγκυμοσύνη τους και που μπορεί να οδηγήσει στις επιπλοκές που αναφέρθηκαν ανωτέρω. 

Το 1% των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας παρουσιάζουν καθ’ έξιν αποβολές, και περίπου 10-15% από αυτές εκτιμάται ότι πάσχουν από μαιευτικό APS. Θετικό αντιπηκτικό του λύκου είναι ο ισχυρότερος προγνωστικός παράγων για θρόμβωση σε αμιγώς μαιευτικό APS με ετήσια επίπτωση εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης 1,46%, και αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου 0,32%.

Στόχος των aPL είναι και ο ιστικός ενεργοποιητής πλασμινογόνου t-PA . Ο t-PA μετέχει στην ινωδόλυση, συντίθεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και εκκρίνεται στο πλάσμα. Η δράση του ενισχύεται με τη σύνδεσή του στο ινώδες. Επομένως τα αντι t-PA αντισώματα που βρίσκονται αυξημένα σε περιπτώσεις αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου, παρεμποδίζουν τη δράση του και οδηγούν σε υποϊνωδολυτικές καταστάσεις (υπερπηκτικές).

Μία άλλη θεωρία εστιάζεται στην οξειδωτική βλάβη του ενδοθηλίου των αγγείων. Η οξειδωμένη LDL (ox-LDL), που συμβάλλει στην αθηροσκλήρωση, φαγοκυτταρώνεται από μακροφάγα, αυτά ενεργοποιούνται και προκαλούν βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Μερικά αντικαρδιολιπινικά αντισώματα συνδέονται με οξειδωμένη καρδιολιπίνη, ενώ δίνουν και διασταυρούμενη αντίδραση με την ox-LDL. Δηλαδή τα αντικαρδιολιπινικά αντισώματα αναγνωρίζουν οξειδωμένα φωσφολιπίδια, πρωτεΐνες που δεσμεύουν φωσφολιπίδια ή και τα δύο και συνδέονται με το μηχανισμό της αθηροσκλήρωσης.

Υπάρχουν επίσης στοιχεία ότι ιικά και βακτηριακά πεπτίδια επάγουν την παραγωγή aPL σε ζώα και προάγουν θρομβώσεις και αυτόματες αποβολές κάτι το οποίο διερευνάται αν συμβαίνει και στον άνθρωπο.

Πρόσφατες μελέτες αναδεικνύουν τον άμεσο ρόλο των μηχανισμών κυτταρικής ανοσίας στο αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Η β2-γλυκοπρωτεΐνη προκαλεί υπερπλασία και διέγερση των μονοκυττάρων του περιφερικού αίματος, με αποτέλεσμα την έκκριση ιντερφερόνης-γ η οποία έχει τη δυνατότητα να ενεργοποιεί απευθείας τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Επιπλέον, πειραματικές μελέτες έχουν δείξει ότι τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα προκαλούν αυξημένη έκφραση διαφόρων μορίων προσκόλλησης, όπως του VCAM-1 και της E-σελεκτίνης, στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων καθώς και αυξημένη έκκριση ιντερλευκίνης 6 από τα ίδια κύτταρα. 

Αιμοπεταλιακή ενεργοποίηση. Η παρατήρηση της ύπαρξης αυξημένων επιπέδων θρομβοξάνης παραγόμενης από αιμοπετάλια στα ούρα ασθενών με APS ενίσχυσε την υπόθεση της ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων ως παθοφυσιολογικός μηχανισμός σε ασθενείς με APS. 

Η υπομονάδα GPIba του υποδοχέα GPIb/IX/V που βρίσκεται στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων, έχει φανεί ότι συνδέεται με την β2-GPI διαμέσου των περιοχών 2 και 5 in vitro. H GPIba λειτουργεί ως υποδοχέας στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων και ο κυριότερος σύνδεσμός της είναι ο παράγοντας Von Willebrand. Η αλληλεπίδραση in vitro της υπομονάδας GPIba με την β2-GPI επιτρέπει στο μονοκλωνικό αντίσωμα anti- β2-GPI να ενεργοποιήσει τα αιμοπετάλια, προκαλώντας παραγωγή θρομβοξάνης και ενεργοποίηση του μονοπατιού φωσφοϊνοσιτίδης-3 κινάση/ακτίνης. Ως επακόλουθο επέρχεται η ενεργοποίηση των υποδοχέων αΙΙbβ3 των αιμοπεταλίων

Ποιοι πρέπει να εξετάζονται για APS;

Στην κλινική πράξη, έλεγχος για αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα θα πρέπει να γίνεται σε όλους τους ασθενείς με Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο, αρτηριακή ή φλεβική θρόμβωση και ιδιαίτερα σε ασθενείς με επαναλαμβανόμενα επεισόδια θρομβώσεων, και σε ασθενείς με  θρομβώσεις που συνοδεύονται από άτυπα – ασυνήθιστα συνυπάρχοντα συμπτώματα, καθώς επίσης και σε γυναίκες με ιστορικό αυτόματων αποβολών όταν δεν υπάρχει άλλη εναλλακτική εξήγηση, ειδικά αν οι εκδηλώσεις είναι επαναλαμβανόμενες (καθ’ έξιν αποβολές).

Πρέπει να εξετάζονται τα άτομα με ένα απρόκλητο θρομβωτικό επεισόδιο < 50 ετών, καθώς και όλα τα άτομα που σε τυχαίο έλεγχο παρουσίασαν παράταση του χρόνου Aptt χωρίς αίτιο. Επιπλέον, ανεξήγητη αιμολυτική αναιμία, θρομβοπενία, και επιμήκυνση χρόνου οποιασδήποτε δοκιμασίας πήξεως θα πρέπει επίσης να μας κατευθύνει στον έλεγχο για αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα.

Τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα μπορούν επίσης να ανευρεθούν σε μη θρομβωτικές καταστάσεις (Πίνακας 3).

 

Θεραπεία

Σε ασθενείς που έχουν αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα στο πλάσμα τους αλλά δεν έχουν εμφανίσει καμία θρομβωτική επιπλοκή και κανένα άλλο σύμπτωμα του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου η θεραπεία περιλαμβάνει την εξάλειψη ή έστω τη μείωση άλλων παραγόντων κινδύνου που πιθανόν συνυπάρχουν με τα aPL και προάγουν τη θρόμβωση. Η αντιμετώπιση αυτών των ασθενών μπορεί να περιλάβει και τη χορήγηση αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων όπως χαμηλή δόση ασπιρίνης ή τικλοδιπίνης. Επίσης έρευνες έχουν δείξει ότι και η υδροξυχλωροκίνη μπορεί να παίξει προστατευτικό ρόλο εναντίον της θρόμβωσης στο δευτεροπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο.  Αντίστοιχα, σε γυναίκες που έχουν aPL στον ορό και είναι έγκυες για πρώτη φορά ή είχαν φυσιολογικές εγκυμοσύνες κατά το παρελθόν ενδέχεται να μην χορηγηθεί καμιά θεραπεία πέρα από την απομάκρυνση όλων των άλλων επιβαρυντικών παραγόντων που μπορεί να συνυπάρχουν. Ωστόσο κάθε περίπτωση πρέπει να εξατομικεύεται και η πρακτική χορήγησης αντιπηξίας συνοδεύεται με υψηλά ποσοστά επιτυχίας. Σε ασθενείς που έχουν ανιχνευτεί aPL στο αίμα τους και έχουν εκδηλώσει έστω και μία θρομβωτική επιπλοκή επιβάλλεται η δια βίου αντιπηκτική αγωγή, καθώς ο κίνδυνος να επαναληφθεί θρομβωτική επιπλοκή είναι μεγάλος και κυμαίνεται μεταξύ 20 και 70%. Η αρχική θεραπεία περιλαμβάνει τη χορήγηση ηπαρίνης ή ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους ακολουθούμενη στη συνέχεια από κουμαρινικά αντιπηκτικά με στόχο τη διατήρηση του INR (International Normalized Ratio) πάνω από 2,0 (2,0 < INR < 2,9).  Σημειώνεται ότι τα κουμαρινικά αντιπηκτικά πρέπει να αποφεύγονται στην κύηση, ειδικά στο διάστημα μεταξύ 6 και 12 βδομάδων κύησης, διότι προκαλούν τερατογένεση. Οι γυναίκες ασθενείς που λάμβαναν κουμαρινικά αντιπηκτικά λόγω προηγούμενου θρομβωτικού επεισοδίου πριν την κύηση αλλάζουν τη θεραπεία τους σε ηπαρίνη ή ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH). Αντίστοιχα, σε γυναίκες με θετικα aPL που είναι έγκυες και έχουν ιστορικό καθ’ έξιν αποβολών πρέπει να χορηγήσουμε αντιπηκτική θεραπεία. Ο συνδυασμός που χρησιμοποιείται συνήθως είναι ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους ή/ και μικρές δόσεις ασπιρίνης (ASA). Το fondaparinux δεν έχει αλληλεπίδραση με το συμπλήρωμα και πιθανά δεν πλεονεκτεί έναντι των LMWH αλλά μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε περιπτώσεις θρομβοπενίας από ηπαρίνη. Τα νέας γενιάς από του στόματος αντιπηκτικά (NOACs) φαίνεται να μεταβάλλουν το τοπίο στη θεραπευτική αντιμετώπιση της θρομβοεμβολικής νόσου, ωστόσο στο APS -λόγω έλλειψης δεδομένων- θα πρέπει κανείς να εξετάζει τη χορήγηση τους  μόνο σε περίπτωση δυσανεξίας ή μη ικανοποιητικού αντιπηκτικού ελέγχου.

Άλλες θεραπείες αποτελούν η ενδοφλέβια γ-σφαιρίνη, που μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε περιπτώσεις ασθενών που συνεχίζουν να έχουν αυτόματες αποβολές παρά το γεγονός ότι λαμβάνουν ηπαρίνη και ASA και η πλασμαφαίρεση που χρησιμοποιείται σε περιπτώσεις καταστροφικού APS σε συνδυασμό με αντιπηκτική αγωγή. Το χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα αντι-CD20, Rituximab, έχει χρησιμοποιηθεί εκτός ενδείξεων (off label) σε APS με σοβαρή θρομβοπενία, αιμολυτική αναιμία, δερματικά έλκη και νέκρωση καθώς και σε CAPS με ποικίλες απαντήσεις.

Μεταλλάξεις με απώλεια λειτουργικότητας σε ρυθμιστικές πρωτεΐνες του συμπληρώματος οδηγούν στο άτυπο ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο (aHUS), στην προεκλαμψία και  στην παροξυσμική νυχτερινή αιμοσφαιρινουρία (PNH). Τα νοσήματα αυτά χαρακτηρίζονται από ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κύτταρων των μικρών αγγείων, που οδηγεί σε  κυτταρική βλάβη και θρόμβωση και αντιμετωπίζονται με το eculizumab. 

Αντίστοιχα, στη βλάβη της τροφοβλάστης παίζουν ρόλο η προσέλκυση και ενεργοποίηση των ουδετεροφίλων που επάγεται από το C5a και αναστέλλεται από τα αντι-C5 πεπτίδια που μπλοκάρουν τον C5aR. Η aPL-επαγώμενη πλακουντιακή ανεπάρκεια, φλεγμονή και θρόμβωση χρειάζεται την αλληλεπίδραση του C5a και του υποδοχέα του. Έλλειψη ρυθμιστικών πρωτεϊνών του συμπληρώματος σε μοντέλα ποντικών οδηγεί σε μικροαγγειοπάθεια και αποβολή εμβρύου, ενώ η θεραπεία με το αντι-C5 αντίσωμα eculizumab ή με πεπτίδια που δεσμεύονται στον C5aR φαίνεται να  παρεμποδίζει την ανάπτυξη θρόμβωσης σε ποντίκια που πάσχουν από APS.

Αγγλική περίληψη

 

The term thrombophilia (origin from Greek “φιλεί τον θρόμβο” = friend of thrombus) describes the predisposition to venous thromboembolism and, under certain circumstances, also an increased risk of arterial thrombosis. Antiphospholipid syndrome (APS) is an autoimmune multisystem disorder characterized by arterial, venous, or small vessel thromboembolic events and/or pregnancy morbidity in the presence of persistent antiphospholipid antibodies (aPL). aPLs are a heterogenous group of autoantibodies which are directed against phospholipid-binding proteins like Lupus Anticoagulant (LA), anti – Cardiolipin (aCL) and Anti-β2-GPI antibodies. The underlying mechanisms of APS syndrome, venous and arterial thrombosis and recurrent pregnancy loss are still under investigation but there are some candidate pathogenetic mechanisms that dictate appropriate therapeutic interventions.

Βιβλιογραφικές παραπομπές

1. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4:295

 

2. A. Duarte-Garcia, M. Pham, C. S. Crowson, K. Moder, Rajiv Pruthi, E. L.Matteson, Epidemiology of Antiphospholipid Syndrome:A population based study, Arthritis Rheumatol,. 2017; 69 

 

3. Jose A. Gómez-Puerta a, b, Ricard Cervera a, * Diagnosis and classification of the antiphospholipid syndrome Journal of Autoimmunity 48-49 (2014) 20e25 Dr. Yaniv & Professor Yehuda Shoenfeld The Antiphospholipid Syndrome First Edition Copyright © 2004 

 

4. Patterson AM, Ford I, Graham A, Booth NA, Greaves M. The influence of anti-endothelial/antiphospholipid antibodies on fibrin formation and lysis on endothelial cells. Br J Haematol 2006; 133:323–3 

 

5. Ling Q, Jacovina AT, Deora A, et al. Annexin II regulates fibrin homeostasis and neoangiogenesis in vivo. J Clin Invest 2004; 113:38–48 

 

6. Bevers EM, Zwaal RF, Willems GM. The effect of phospholipids on the formation of immune complexes between autoantibodies and beta2-glycoprotein I or prothrombin. Clin Immunol 2004; 112:150–160 

 

7. Galli M, Willems GM, Rosing J, et al. Anti-prothrombin IgG from patients with anti-phospholipid antibodies inhibits the inactivation of factor Va by activated protein C. Br J Haematol 2005; 129:240–247 

 

8. Shi T, Iverson GM, Qi JC, et al. Beta 2-glycoprotein I binds factor XI and inhibits its activation by thrombin and factor XIIa: loss of inhibition by clipped beta 2-glycoprotein I. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101:3939–3944 

 

9. Yasuda S, Atsumi T, Ieko M, et al. Nicked beta2-glycoprotein I: a marker of cerebral infarct and a novel role in the negative feedback pathway of extrinsic fibrinolysis. Blood 2004; 103:3766–3772

 

10. Nigel Mackman, The Role of Tissue Factor and Factor VIIa in Hemostasis, Anesthesia Anesthesia and analgesia (2009) May, 108 (5):1447-1472 

 

11. Doruk Erkan Erkan D, Lockshin MD. What is antiphospholipid syndrome? Curr Rheumatol Rep. 2004;6:451-457 

 

12. Rai RS, Regan L, Clifford K, et al. Antiphospholipid antibodies and beta 2-glycoprotein-I in 500 women with recurrent miscarriage: results of a comprehensive screening approach. Hum Reprod. 1995;10:2001-2005

 

13. Loizou S, Byron MA, Englert HJ, et al. Association of quantitative anticardiolipin antibody levels with fetal loss and time of loss in systemic lupus erythematosus. Q J Med. 1988;68:525-531. 
14. Jara LJ, Medina G, Vera-Lastra O, et al. The impact of gender on clinical manifestations of primary antiphospholipid syndrome. Lupus. 2005;14:607-612

 

15. A. Duarte-Garcia, M. Pham, C. S. Crowson, K. Moder, Rajiv Pruthi, E. L.Matteson, Epidemiology of Antiphospholipid Syndrome:A population based study, Arthritis Rheumatol,. 2017; 69 

Πίνακες

Πίνακας 1: Οι πιο κοινές κλινικές εκδηλώσεις του Αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου.

Αρτηριακές εκδηλώσεις	Θρόμβωση της αορτής ή της μασχαλιαίας, καρωτιδικής, ηπατικής, μεσεντέριας παγκρεατικής, σπληνικής ή υποκλείδιας αρτηρίας.
Αιματολογικές εκδηλώσεις	Θρομβοπενία, αιμολυτική αναιμία, ή αιμολυτικό-ουραιμικό σύνδρομο και θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα.	Διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη (καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο μόνο).
Νευρολογικές εκδηλώσεις	Παροδική ισχαιμική νόσος, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (θρομβωτικό ή εμβολικό), χορεία, πολλαπλή-έμφρακτη άνοια, εγκάρσια μυελίτιδα, εγκεφαλοπάθεια, ημικρανίες, ψευδοόγκος εγκεφάλου, εγκεφαλική φλεβική θρόμβωση, πολλαπλή μονονευρίτιδα ή amaurosis fugax.	Μικροθρομβώσεις ή μικροεμφράγματα
Μαιευτικές εκδηλώσεις	Απώλεια κύησης, σύνδρομο HELLP -αιμόλυση, αυξημένα ηπατικά ένζυμα και χαμηλός αριθμός αιμοπεταλίων σε συνδυασμό με προεκλαμψία, ανεπάρκεια πλακούντα.
Καρδιολογικές εκδηλώσεις	Στηθάγχη, έμφραγμα μυοκαρδίου, βαλβιδοπάθειες, εκβλαστήσεις, βαλβιδικές ανωμαλίες, μη βακτηριακή θρομβωτική (Lidmam- Sacks) ενδοκαρδίτιδα.	Έμφραγμα μυοκαρδίου, ενδοκαρδιακοί θρόμβοι.
Δερματολογικές εκδηλώσεις	Επιφανειακή θρομβοφλεβίτιδα, έλκη κάτω άκρων, δερματική ισχαιμία, σύνδρομο νέκρωσης μεγάλου δακτύλου (blue toe), εκχυμώσεις, ή ακροκυάνωση.	Δικτυωτή πελίωση, επιφανειακή γάγγραινα, πορφύρα δέρματος.
Ενδοκρινολογικές εκδηλώσεις	Επινεφριδικά εμφράγματα, επινεφριδική ανεπάρκεια, έμφρακτα όρχεως και προστάτη, νέκρωση του βλεννογόνιου αδένα ή βλεννογόνια ανεπάρκεια.
Γαστρεντερολογικές εκδηλώσεις	Budd- Chiari σύνδρομο, ηπατική ισχαιμία, μεσεντέρια ισχαιμία, ισχαιμική κολίτιδα, οισοφαγική διάτρηση, έμφρακτο της χοληφόρου κύστεως μη αποδοτέα στους χολόλιθους, παγκρεατίτιδα ή ασκίτης.	Εντερικά, ηπατικά, παγκρεατικά και σπληνικά έμφρακτα ή γάγγραινα.
Οφθαλμολογικές εκδηλώσεις	Θρόμβωση της αμφιβληστροειδικής αρτηρίας, θρόμβωση της αμφιβληστροειδικής φλέβας ή amaurosis fugax.	Αμφιβληστροειδίτιδα.
Νεφρικές εκδηλώσεις	Θρόμβωση της νεφρικής φλέβας, θρόμβωση της νεφρικής αρτηρίας, υπέρταση, οξεία νεφρική ανεπάρκεια, χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, πρωτεϊνουρία, αιματουρία ή νεφρωσικό σύνδρομο.	Οξεία νεφρική ανεπάρκεια (συχνά απαιτεί τεχνητό νεφρό), θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια, ή υπέρταση.
Φλεβικές εκδηλώσεις	Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση των κάτω άκρων ή θρόμβωση της επινεφρίδιου, ηπατικής, μεσεντέριας, ή σπληνικής φλέβας ή της κάτω κοίλης φλέβας.
Πνευμονικές εκδηλώσεις	Πνευμονική εμβολή, πνευμονική υπέρταση, πνευμονική αρτηριακή θρόμβωση.	Σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας.

 

 

 

Πίνακας 2. Διαγνωστικά κριτήρια αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου.

Κλινικά κριτήρια	Εργαστηριακά κριτήρια
Αγγειακή θρόμβωση – Ένα ή περισσότερα επεισόδια αρτηριακής ή φλεβικής θρόμβωσης μικρού αγγείου σε οποιονδήποτε ιστό ή όργανο.  * η θρόμβωση μπορεί να έχει επιβεβαιωθεί με μαγνητική τομογραφία ή υπερήχους ή ιστοπαθολογικά, με εξαίρεση την επιπολής φλεβική θρόμβωση. Για την ιστοπαθολογική επιβεβαίωση, η θρόμβωση δε θα πρέπει να συνοδεύεται από σημαντική φλεγμονή του αγγειακού τοιχώματος.	1. Αντικαρδιολιπινικά αντισώματα IgG και/ ή IgM ισοτύπου στον ορό ή πλάσμα, με τίτλο >99η  εκατοστιαία θέση 2. Αντιπηκτικό του λύκου παρόντα σε πλάσμα  3. Anti-β2 γλυκοπρωτεΐνη –Ι αντισώματα (anti –β2GPI) IgG και / ή IgM ισοτύπου στον ορό ή πλάσμα με τίτλο >99η εκατοστιαία θέση  *σε 2 ή περισσότερες εξετάσεις σε απόσταση τουλάχιστον 12 εβδομάδων.
Επιπλοκές κύησης – Ανεξήγητος θάνατος ενός μορφολογικά φυσιολογικού εμβρύου κατά ή μετά την 10η  εβδομάδα της κύησης  – Μία ή περισσότερες πρόωρες γεννήσεις ενός μορφολογικά φυσιολογικού νεογνού κατά ή πριν την 34η  εβδομάδα της κύησης λόγω βαρείας προεκλαμψίας ή εκλαμψίας, ή βαρείας πλακουντιακής ανεπάρκειας.  –Τρεις ή περισσότερες ανεξήγητες αυτόματες αποβολές πριν τη 10η  εβδομάδα της κύησης, με αποκλεισμό μητρικής ανατομικής ή ορμονικής διαταραχής και πατρικής ή μητρικής χρωμοσωμιακής αιτίας.

 

 Πίνακας 3. Νοσήματα ή άλλες καταστάσεις όπου έχουν περιγραφεί αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα. 

Συστηματικές αυτοάνοσες νόσοι: Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, ρευματοειδής αρθρίτιδα, σκλήρυνση κατά πλάκας, σύνδρομο Sjogren, δερματική πολυμυοσίτιδα, αγγειίτιδα (οζώδης πολυαρτηρίτιδα, μικροσκοπική πολυαρτηρίτιδα, αρτηρίτιδα γιγαντιαίων κυττάρων, νόσος Behçet, υποτροπιάζουσα πολυχονδρίτιδα, λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα).

Λοιμώξεις: Ιογενείς (λοίμωξη HIV, μονοπυρήνωση, παρβοϊός, ηπατίτιδα Α, Β, C, παρωτίτιδα), βακτηρίδια (σύφιλη, ασθένεια Lyme, φυματίωση, λέπρα, μολυσματική ενδοκαρδίτιδα, ρευματικός πυρετός, Klebsiella).

Κακοήθεις όγκοι: (πνεύμονα, παχέος εντέρου, τραχήλου, προστάτη, ήπατος, νεφρού, θύμου, οισοφάγου, ωοθηκών, μαστού), αιματολογικές κακοήθειες (μυελογενούς και λεμφοβλαστικής λευχαιμίας, Hodgkin λεμφώματος, μη Hodgkin λεμφώματος, λεμφοσάρκωμα, δερματικό λέμφωμα T cell / σύνδρομο Sezary), παραπρωτεϊναιμίες (μονοκλωνικές γαμμαπάθειες, μυέλωμα, Waldenström μακροσφαιριναιμία).

Μη κακοήθεις αιματολογικές καταστάσεις: Ιδιοπαθής θρομβοπενική πορφύρα, δρεπανοκυτταρική νόσος, κακοήθης αναιμία.

Φάρμακα: Προκαϊναμίδη, φαινοθειαζίνες, αιθοσουξιμίδη, χλωροθειαζίδη, κινίνη, από του στόματος αντισυλληπτικά, θεραπείες αντι-ΤΝF.

Άλλες καταστάσεις: Σακχαρώδης διαβήτης, αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα, φλεγμονώδεις νόσοι εντέρου, αιμοκάθαρση, σύνδρομο Klinefelter, σύνδρομο Ehlers Danlos.